解讀“大腦宇宙”的“天書(shū)”

07月24 解讀“大腦宇宙”的“天書(shū)”

我國科學(xué)家在破解大腦奧秘的征程上邁出了新步伐。近日，由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心等30多家科研機構共同完成的10項腦圖譜研究成果，以專(zhuān)題論文集形式發(fā)表于《細胞》等國際期刊。怎樣繪制高精度“大腦地圖”？大腦中信息如何傳輸？腦疾病精準診療的新突破口在哪兒？本報推出特別策劃，解讀研究亮點(diǎn)，以饗讀者。

繪制精細人腦圖譜一直是科學(xué)界的終極目標之一。然而，哺乳動(dòng)物大腦的復雜性超乎想象，人腦就像浩瀚的宇宙，包含近1000億個(gè)神經(jīng)元和超過(guò)100萬(wàn)億個(gè)神經(jīng)聯(lián)接。人腦高度的多樣性、動(dòng)態(tài)演化特性和物種差異，是科學(xué)與醫學(xué)界最大的謎團與挑戰之一。

為探索“大腦宇宙”奧秘，我國科學(xué)家提出了“全腦介觀(guān)神經(jīng)聯(lián)接圖譜”大科學(xué)計劃，將繪制非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物和人腦全腦有細胞分辨度的介觀(guān)圖譜作為主要目標。中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“腦智卓越中心”）副主任孫衍剛告訴科技日報記者：“為達成這一目標，我們建立了有組織的研究團隊，開(kāi)展‘大兵團’作戰?！?/p>

7月10日，中國腦圖譜研究團隊亮出戰績(jì)：由腦智卓越中心等國內外30多家科研機構組成的超300人團隊共同完成的10項腦圖譜研究成果，以腦圖譜專(zhuān)題論文集形式發(fā)表于《細胞》《神經(jīng)元》等國際期刊。系列成果深入解析了大腦細胞類(lèi)型多樣性、聯(lián)接規律、發(fā)育進(jìn)化規律及腦疾病分子機制，實(shí)現了從嚙齒類(lèi)到靈長(cháng)類(lèi)單細胞分辨率的介觀(guān)圖譜繪制的跨越，進(jìn)一步鞏固了我國在介觀(guān)腦圖譜領(lǐng)域的國際影響力。

挑戰：打開(kāi)人體最后一個(gè)“黑匣子”

大腦是人類(lèi)身體上最后一個(gè)“黑匣子”，科學(xué)家們通過(guò)繪制高精度的“大腦地圖”——腦圖譜，能夠精確定位神經(jīng)細胞、解析神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )聯(lián)接規律，從而為理解腦功能機制、攻克腦疾病及研究類(lèi)腦智能提供重要支撐。

“腦圖譜研究?jì)热莅ㄨb定各種細胞類(lèi)型、繪制各類(lèi)細胞如何在腦內分布，以及細胞之間神經(jīng)聯(lián)接網(wǎng)絡(luò )的結構，這是腦科學(xué)領(lǐng)域重要的前沿問(wèn)題?！蹦X智卓越中心學(xué)術(shù)主任、中國科學(xué)院院士蒲慕明介紹。

中國腦圖譜研究團隊運用華大生命科學(xué)研究院自主研發(fā)的單細胞測序平臺，首次繪制龜、斑胸草雀、鴿、小鼠、獼猴五大羊膜動(dòng)物130萬(wàn)個(gè)腦細胞的高精度演化圖譜。這項跨越3.2億年腦進(jìn)化史的研究發(fā)現了關(guān)鍵基因的演化，而這些基因造成了不同物種腦細胞類(lèi)型的差異。

此外，中國腦圖譜研究團隊在世界上首次繪制了可能與意識相關(guān)的關(guān)鍵腦區——屏狀核的全腦介觀(guān)聯(lián)接圖譜?！捌翣詈耸侨祟?lèi)大腦深處一個(gè)薄如紙片的神秘結構，圖譜結果支持了諾貝爾獎得主弗朗西斯·克里克的猜想：屏狀核可能是意識產(chǎn)生的關(guān)鍵核團，它像大腦的‘總指揮’，聯(lián)接幾乎所有腦區?！痹摮晒撐淖髡?、腦智卓越中心研究員沈志明介紹。

腦疾病的精準診療一直是醫學(xué)領(lǐng)域的重大挑戰。阿爾茨海默癥（AD）的早期診斷及鑒別診斷如何做到更加精準？浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第一醫院教授章京和中國科學(xué)院院士、浙江大學(xué)醫學(xué)院教授段樹(shù)民團隊在全球首次成功繪制了正常人及AD患者海馬體的單細胞分辨率的空間轉錄組圖譜，填補該領(lǐng)域的研究空白。有了這張“大腦地圖”，科學(xué)界對AD相關(guān)分子機制的研究就可以按圖索驥了。

記者注意到，本次發(fā)布的成果還包括靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物大腦神經(jīng)細胞特異性標記、調控和觀(guān)察工具集等腦圖譜研究的關(guān)鍵技術(shù)?；谶@些靶向分子遺傳工具，科學(xué)家們可以在靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物模型中通過(guò)腺相關(guān)病毒（AAV）載體將功能蛋白精準遞送到特定細胞中，有望實(shí)現對腦疾病的精準靶向治療，這個(gè)過(guò)程就像修理“大腦工廠(chǎng)”壞掉的某個(gè)零件?！办`長(cháng)類(lèi)細胞特異性靶向工具的開(kāi)發(fā)不僅為我們理解大腦的奧秘提供了強大工具，也為腦疾病的治療、類(lèi)腦智能的發(fā)展帶來(lái)了新的突破口?！蹦X智卓越中心研究員劉真說(shuō)。

據介紹，圍繞腦圖譜這一核心領(lǐng)域，中國腦圖譜研究團隊建立起“環(huán)路解析—進(jìn)化解密—疾病解碼”研究體系。在孫衍剛看來(lái)，這是與以往單點(diǎn)突破成果最大的不同，有望推動(dòng)腦圖譜研究實(shí)現從“結構到功能”質(zhì)的跨越，為深入解密大腦提供全新視角與關(guān)鍵手段。

突破：實(shí)現從嚙齒類(lèi)到靈長(cháng)類(lèi)研究的跨越

此次發(fā)布的10項成果，覆蓋了爬行類(lèi)、鳥(niǎo)類(lèi)、嚙齒類(lèi)、非人靈長(cháng)類(lèi)和人類(lèi)等關(guān)鍵物種，整合了這些關(guān)鍵物種的轉錄組、聯(lián)接組等多模態(tài)數據，進(jìn)一步擴充了國際腦圖譜在跨物種比較和時(shí)空動(dòng)態(tài)解析方面的內涵。

“我認為最大的進(jìn)步是我們將聯(lián)接圖譜研究從小鼠推向非人靈長(cháng)類(lèi)，即獼猴研究階段?！睂O衍剛說(shuō)，本次集中發(fā)布的10項成果中有兩篇重要文章描述靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物大腦結構。非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物的大腦與人類(lèi)大腦的結構最接近，在研究人腦之前，以非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物為模型研究其腦圖譜意義重大。

獼猴前額葉皮層單細胞分辨率全腦聯(lián)接圖譜的全球首次繪制，是實(shí)現這一重大跨越的成果之一。

該成果論文共同第一作者、腦智卓越中心嚴軍研究組副研究員茍凌峰介紹，前額葉作為大腦的“司令部”，掌管著(zhù)記憶、行為控制等高級認知功能?！按饲?，我們組已經(jīng)在國際上首先完成了嚙齒類(lèi)動(dòng)物大規模前額葉皮層的全腦聯(lián)接圖譜，但要理解‘人何以為人’‘我們?yōu)槭裁从幸庾R’等問(wèn)題，研究就需要實(shí)現從比較低等的小鼠到高等的靈長(cháng)類(lèi)的跨越?！?/p>

為了繪制獼猴前額葉的聯(lián)接圖譜，研究團隊在獼猴的前額葉里，重構了2000多個(gè)單神經(jīng)元的全腦投射，發(fā)現了一系列非常重要、有趣的成果?！矮J猴前額葉皮層的神經(jīng)聯(lián)接模式比小鼠的精簡(jiǎn)高效多了?！逼埩璺逍蜗蟮乇扔鞯?，靈長(cháng)類(lèi)的大腦，像人員多但分工明確的大公司；而小鼠大腦，像人員少需員工身兼多職的小公司。這顛覆了“物種越高等，神經(jīng)元越復雜”的傳統認知。

獼猴前額葉皮層神經(jīng)元全腦投射圖譜的成功繪制，讓人們得以看清大腦中信息傳輸的“精密線(xiàn)路圖”。美國麻省理工學(xué)院麥戈文腦科學(xué)研究所所長(cháng)羅伯特·戴西蒙評價(jià)，“這一靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物前額葉皮層及其聯(lián)接的新‘線(xiàn)路圖’，對于推動(dòng)我們對健康和疾病狀態(tài)下認知功能的理解極為必要?！?/p>

合作：共繪高質(zhì)量大腦“世界地圖”

《科學(xué)》雜志在創(chuàng )刊125周年時(shí)提出了125個(gè)重大科學(xué)問(wèn)題，其中，有18個(gè)屬于腦科學(xué)領(lǐng)域。近年來(lái)，歐美國家紛紛推出以腦圖譜研究為核心內容的腦科學(xué)計劃，我國科學(xué)家也正在推進(jìn)“全腦介觀(guān)神經(jīng)聯(lián)接圖譜”大科學(xué)計劃。按照這一計劃，我國力爭在2025年完成小鼠、2035年完成獼猴的全腦介觀(guān)神經(jīng)聯(lián)接圖譜繪制。

如果把人腦的每個(gè)區域比作一個(gè)地區，那么繪制人腦圖譜就相當于繪制一張大腦“世界地圖”。在孫衍剛看來(lái)，此次成果的集中發(fā)布是繪制這張大腦“世界地圖”的起點(diǎn)。

要繪制一張真正高質(zhì)量的“大腦地圖”，是一項非常重大的科學(xué)工程。孫衍剛說(shuō)，靈長(cháng)類(lèi)腦圖譜研究具有工程浩大、周期長(cháng)、數據量驚人等特點(diǎn)，要持續深化全球科技合作，共同向破解靈長(cháng)類(lèi)介觀(guān)腦圖譜的更高目標發(fā)起沖擊。

在此次發(fā)布的成果中，獼猴屏狀核的單細胞空間轉錄組圖譜匯集國內外8個(gè)研究機構的92位科研人員，整合法國國家衛生與醫學(xué)研究院干細胞與腦研究所、華大生命科學(xué)研究院、騰訊生命科學(xué)實(shí)驗室等的核心資源?！霸谄翣詈寺?lián)接組研究中，法方提供了獼猴部分腦區的重要聯(lián)接組數據?！鄙蛑久髡f(shuō)。

據了解，腦智卓越中心等國內機構正牽頭，與全球頂尖科研機構及科學(xué)家開(kāi)展深度合作，共同籌建“國際靈長(cháng)類(lèi)介觀(guān)腦圖譜聯(lián)盟”。中國科學(xué)家也將聯(lián)合全球腦圖譜領(lǐng)域科學(xué)家，持續推進(jìn)“全腦介觀(guān)神經(jīng)聯(lián)接圖譜”大科學(xué)計劃，同時(shí)建立全球開(kāi)放共享的腦圖譜數據庫。孫衍剛說(shuō)，研究團隊已發(fā)布了首個(gè)獼猴單細胞精度腦投射圖譜數據庫，為全球共享腦圖譜研究數據建立了一個(gè)平臺，也為靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物與人類(lèi)腦功能的研究提供了基礎。

人類(lèi)大腦的神秘面紗，正在被徐徐揭開(kāi)。（來(lái)源：科技日報? 作者 王春）